材料和试剂

无菌d isposable b ottle 吨运算˚F ILTER（0.2微米）（Thermo Scientific的，目录号：5680020）
27 G针（BD Biosciences，目录号：305109）
1cc注射器（BD Biosciences，Luer-Lok 吸头，目录号：309628）
移液器吸头（Axygen ，目录号14-222-721）
Puralube Vet O 眼药膏（Dechra ，目录号：17033-211-38）
Eppendorf管（V WR，货号：89000-030）
棉签涂抹器（ Thomas Scientific，目录号：1213Q08）
嵌套广场（Ancare ，CATA 登录号：NES3600）
纸房（Shepherd专业论文，目录号：Shepherd shack reg）
实验室标记（Sharpie，Amazon，永久超细黑12计数）
C57Bl / 6NHsd小鼠（Envigo ，目录号：47）
Isothesia （异氟烷）（Henry Schein，目录号：SKU 029405）
2％的局部利多卡因（高科技，目录号：00603-1393-64）
聚维酮我odine（CVS，目录号：955338）
钠Ç hloride（氯化钠）（Sigma，目录号：S9888-5KG）
东pol碱甲基溴（Sigma，目录号：S85002），4 °C，开封后9个月处置，4 °C
盐酸匹罗卡品（Sigma，目录号：P6503-SG），开封后2个月处置，4 °C
咪达唑仑（Henry Schein，货号：17478052410），开业后两个月处置，在RT存放
无菌乳酸林格氏菌（Henry Schein，目录号：065888），在RT存放
方形容器（Rubbermaid，货号：1776401 1-1 / 4杯子方形容器）
0.9％盐溶液（请参阅食谱）
东co碱储备溶液（请参阅配方）
东co碱工作溶液（请参阅食谱）
毛果芸香碱储备液（请参阅食谱）

设备

计算器（卡西欧（Casio），货号：FX-991EX）
P1000移液器（Eppendorf，货号：2231000601）
P200移液器（Eppendorf，目录号：2231000601）
称重天平（米特勒，货号：AE 240）
Vortex（Fisher Scientific，Genie 2，目录号：12-812）
加热垫（光束，目录号：731-500）
Barnstead Nanopure （Thermo Fisher Scientific，目录号：D11921）
银线（世界精密仪器，目录号：AGW1030）
六针连接器（联合电子，目录号：R1023090
不锈钢螺钉（塑料一号，目录号：00-96x3-32）
银版印刷（GC电子产品，目录号：22-023）
牙科丙烯酸水泥（Lang Dental Manufacturing，目录号：0830 Fieded Pink）
计时器（Fisher Scientific，目录号：14-648-17）
前置放大器（Pinnacle Technology，目录号：8406-SE4）
电气换向器（Pinnacle Technology，目录号：8408）
数据采集设备（Pinnacle Technology，目录号：8401）
自动立体定位注射SYSTE 米（Stoelting 典型，目录号：53311）
木炭过滤器（VetEquip ，目录号：931401 ）
解剖显微镜（Zeiss OPMI 6，目录号：93088）

软件

1. Sirenia Seizure Pro软件，包括Sirenia Acquisition和Sirenia Seizure Detection模块（Pinnacle Technology，软件版本2.0.5 ; https://www.pinnaclet.com/seizurePRO.html）

程序

鼠标订购，安装和处理
来自Envigo 或Jackson Labs的3-4周龄的C57Bl / 6小鼠。
在12小时的明/暗周期进行实验之前，将小鼠放在一个带有单个嵌套正方形和纸房子的笼子中放置1-2周。
免费获得食物和水。称量5-6周龄的小鼠。SE诱导前几天每天处理小鼠约5分钟，因为处理应用程序的耳朵可减少应激反应。
注意：此协议可很好小鼠18-22克之间的称重并适于从（雄性和雌性C57BL / 6N小鼠Envigo ）以及一些TRA 从杰克逊实验室（例如nsgenic近交系，NSG）。研究人员应接受过良好的程序训练，以确保在给药时安全，适当地处理和约束小鼠。癫痫动物模型的使用应以研究目标为指导，同时也应优先考虑动物福利以及有效的动物治疗和护理（Lidster等，2016）。

诱发癫痫发作的日子
在黑暗/光照周期的光部分期间08:00 AM和12:00 PM之间诱导SE（07:00上午。至下午7时。以控制昼夜变化）（沃尔特等人，2007。 ; 亨德森等等人，2014；Anderson 等人，2018；Gupta 等人，2019）。毛果芸香碱的最佳剂量对于成功诱导小鼠SE是至关重要的，应根据研究中使用的菌株制定出最佳剂量。

为了在小鼠中诱发SE，首先注射东碱（0.5 mg / ml，ip 。），然后注射毛果芸香碱（280 mg / kg; ip 。）。如果鼠标未能发展癫痫发作在30分钟内第一次注射后，1个或2个剂量补充毛果芸香碱30 - 60毫克/千克，腹膜。可以被诱导SE。用这些剂量的毛果芸香碱注射的小鼠通常会发展为全身性运动性癫痫发作，可能包括跳跃和奔跑。在诱发SE的过程中，实验人员根据最初由Racine （Racine，1972）开发的行为评分系统的修改，以视觉方式监视行为发作。在修改后的版本中，对行为性癫痫发作的严重程度进行了评分（Shibley和Smith，2002年）（请参见表1）。咪达唑仑减轻癫痫发作后，形成SE的小鼠表现出反复的头部抖动，并且缺乏运动控制。节律性头部运动通常在约6小时后消退，但身体抽动或短时的四肢/身体抽搐可能会继续。

表1.用于评分癫痫发作的改良拉辛量表

展示行为

量表分数

正常活动

0

固定（冻结姿势）

1个

面部自动机（晶须抽搐，张开和闭合嘴巴）

2

加硬/延伸的尾巴（Straub）

2.5

部分身体阵挛- 前肢或后肢

3

饲养

4

阵挛性强直/姿势不稳（一侧小鼠）

5

监测和评分毛果芸香碱诱发的癫痫发作和SE ：在毛果芸香碱诱发SE期间使用表1所示的改良Racine量表，以观察和分类不同程度的癫痫发作（Shibley和Smith，2002）。原始量表包括5种癫痫发作的行为类别。在小鼠毛果芸香碱模型中，可能会快速连续地出现多个阶段，从而难以区分第4阶段。此评级系统很方便，但不如癫痫发作的EEG检测灵敏。以下视频记录说明了癫痫发作的三个阶段：阶段3 （V ideo 1），阶段5 （V ideo 2）和SE （V ideo 3）。

视频1. 表现出改良的Racine 3期癫痫发作的小鼠的Video-EEG。在此阶段，经毛果芸香碱治疗的小鼠出现全身性强直性阵挛性癫痫发作，伴有僵硬的尾巴，前肢的不自主运动以及口和胡须的口面部运动（视频1）。行为性癫痫发作在视频中的14秒开始。

视频2. 表现出改良的Racine Scale阶段5发作的小鼠的Video-EEG。该视频中的癫痫发作开始于22 s，显示了处于第5阶段癫痫发作的小鼠的典型行为。这些措施包括饲养起来到后腿和下降，以及非自愿，双边，强直阵挛性四肢的运动。在此视频中，鼠标短暂失去姿势控制，然后重新获得姿势控制，这也是典型的情况。

录像3 。展示SE的鼠标的Video-EEG。在这个称为SE的阶段中，小鼠经历了3次或更多的3-5阶段癫痫发作，并持续发作。在这一阶段，小鼠变得不动并表现出明显的头晕。

开始诱发癫痫发作之前

准备东莨菪碱股票如此lution，东莨菪碱工作液，和毛果芸香碱的工作方案，在详细介绍[R ecipe 小号。在SE诱导的当天准备这些溶液，并在使用后丢弃。
将所有液体试剂（盐水，东pol碱，毛果芸香碱）放在冰上。
将试剂，0.5 ml Eppendorf管，计算器，实验室标记物，移液器和移液器吸头带到手术室以诱发SE。
在同一阶段中诱导出约15只小鼠。通常，需要4位训练有素的观察员来监视15只小鼠的癫痫发作。然后每个观察者监视3或4只小鼠。
在带有盖的方形容器（Rubbermaid容器）中分别称重小鼠。
诱发癫痫发作之前，请从笼子中取出多余的被褥，食物，水和丰富的环境。
用鼠标的实验编号标记每个笼子，标记将包含该小鼠注射剂的Eppendorf管和该小鼠的一次性注射器。
为每只小鼠准备毛果芸香碱工作溶液（计算在下面提供）。
毛果芸香碱工作溶液的计算：
通过用0.9％的无菌盐水稀释毛果芸香碱储备溶液，最终体积为300 µl，为每只小鼠准备Eppendorf管。
毛果芸香碱储备溶液的体积应按以下方式计算：
6 x （小鼠体重）= X毛果芸香碱（µl）

0.9％无菌盐水的体积计算如下：
300 µl减去毛果芸香碱储备液的体积（µl）

示例：21.2克鼠标

毛果芸香碱的体积（μl）：6 x 21.2 （g ）= 127.2

0.9％的无菌盐水：300 µl – 127.2 µl = 172.8 µl

SE诱导程序

给每只小鼠注射0.07 ml东pol碱（〜0.5 mg / ml; ip 。），并注意注射时间。
东碱注射后30分钟，注射毛果芸香碱溶液（0.1 ml; ip 。）。注意，稀释是特定于每个小鼠（见“ 开始发作诱导前” S的挠度B，小号TEP 9）。
注意每次癫痫发作的时间和持续时间（仅算出持续15 s或更长时间的运动性癫痫发作）。
如果小鼠在第一次注射后20-30分钟内未出现任何第4阶段或第5阶段癫痫发作，请使用为该小鼠准备的溶液注射补充剂量的毛果芸香碱（0.01-0.02 ml，腹膜内）。如果小鼠患有一次或多次3期癫痫发作，但没有4期或5期癫痫发作，则补充剂量为0.01 ml。但是，如果小鼠表现出0、1或2期癫痫发作，而没有3、4或5期癫痫发作，则给小鼠补充剂量0.02 ml（ip 。）。
在第3、4或5次Racine鳞状癫痫发作3-5 次后，小鼠通常会发展为SE，定义为癫痫发作的连续状态，其特征是头部抽动或“打””，僵硬（身体和尾巴）和固定不动。注意SE的时间。
SE通常将继续保持不变。SE初次发作后1至3小时，注射0.04 ml 咪达唑仑（ip 。）以减轻癫痫发作（图1）。轻轻擦伤小鼠，并用棉签将眼药膏涂在每只眼睛上，以防止角膜干燥，因为形成SE的小鼠很少眨眼。
用咪达唑仑减弱SE后，在其家笼中监视每只小鼠6小时。使用笼子下面的加热垫，为几个小时提供更多的热量，直到鼠标走路和喝水为止。
提供一个嵌套的正方形，一个纸房子，食物和水，并保持小鼠处于12小时光照/ 12小时黑暗周期。我们通常为所有小鼠提供几天的弄湿/软化食物，因为诱导SE后小鼠可能会变得便秘。
监测小鼠并每天服用林格氏液几天（1毫升，腹腔注射）。仅当鼠标变得不动或无法进食或修饰时，才每天注入2x。
笔记：

SE的一小时足以生成可靠地发展为TLE并反复发作的小鼠。在我们的实验室中，用这种方法诱导SE的典型成功率为〜70％或更高。SE的三个小时导致更严重的疾病表型，但是SE的时间越长，死亡率越高。
诱发SE后的几天内，每天必须进行多次动物福利评估。诱发SE后，应为小鼠随意提供软化食物，并用无菌林格氏乳酸盐注射液（ip 。）补水几天。SE后小鼠可能会体重减轻并表现出更大的攻击性，因此需要单独饲养。如果鼠标静止不动或无法进食或修饰超过24小时，则应对小鼠实施安乐死。通过确保同一位实验人员处理老鼠并避免不必要的大声喧and和惊吓动物，可以使动物的死亡率和痛苦降到最低。有关在啮齿动物研究模型中使用啮齿类动物的其他注意事项，可以在国家替代，精制和减少动物研究中心（NC3R）的网站上找到。

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图1. 诱发癫痫持续状态的实验方案流程图

电极植入
通过在感应室中用异氟烷气体麻醉来准备要进行手术的鼠标。通过捏脚确认动物已正确麻醉。
将鼠标放在立体定位设备中。将前门牙对准鼻夹的开口，并将鼻锥固定在适当的位置，以在手术期间进行异氟烷气体麻醉。
调整耳棒，确保它们固定在鼠标的头骨上，且不会过分用力。
用消毒的棉签将眼药膏涂在小鼠的眼睛上。
通过使用无菌棉签涂抹聚维酮碘和利多卡因来消毒皮肤，以减轻疼痛。
用手术刀刀沿颅骨的中线轴向切开一条切口，露出前reg和lambda，然后轻轻推开附着在颅骨顶部的肌肉。
用无菌棉签将H 2 O 2 涂在颅骨上，以通过解剖显微镜帮助观察前reg和λ。
对于外科手术植入硬膜下电极，在颅骨上钻两个中线孔。前reg前一个，lam bda后一。参照b子钻四个附加孔（每侧两个），坐标AP：-1.5 mm；L：± 2.5毫米和AP：-3.0毫米; L ± 2.5毫米
电极头安装座由0.25毫米银线焊接到六针连接器上组成。加热四根硬脑膜下电极银线的末端，以在末端形成光滑的球形，以避免导线损坏皮层。
将不锈钢螺钉插入前reg前部和λ后部的两个颅骨孔中。将两根电极锚定银线缠绕在这些螺钉上，以用作参考和接地连接。
在这些连接上涂上银色以确保良好的电气接触。
将四根硬脑膜下电极线插入位于坐标AP 处的颅骨孔中：-1.5 mm；L：± 2.5毫米，AP：-3.0毫米；L ± 2.5 mm ，以前reg为基准。确保电极线末端的球与大脑表面轻轻接触。
涂上牙科丙烯酸水泥以覆盖并固定电极头支架。
从立体定位设备上取下鼠标，并将其放在加热垫上的干净笼子中。监视鼠标，直到它恢复意识并开始四处移动。将鼠标返回到家中的笼子里。

SE诱导后通过Video-EEG对SRS进行数据采集和评分
毛果芸香碱模型通常用作TLE的慢性模型，因为小鼠会开始自发性发作，通常发生在持续4-5天的发作丛中，每天发作多次，并且无发作间隔可能持续一段时间几天甚至几周。尽管SRS的发作有所不同，但我们发现在SE诱导后3周开始进行监测很有用，因为小鼠在3-4周开始表现出更频繁的癫痫发作。可以使用视频（V）-EEG记录准确监测特定实验治疗对癫痫发作的影响（Curia 等，2008）。当评估特定治疗方法的疗效时，我们通常会连续进行3周或更长时间的v-EEG记录。

进行多次立体定向手术时，我们通常会在SE后至少等待1周。在我们先前的工作中，我们在SE后约2 周进行了干细胞的立体定向注射，在干细胞移植之前或之后的1周进行了逆转录病毒的立体定向注射。我们通常有一个实验治疗组（例如，接受干细胞移植的小鼠），并将它们与接受赋形剂（或立体定向注射培养基减去干细胞）的对照组进行比较。然后，我们在SE后约3周植入硬膜下电极以进行慢性v-EEG记录。为了检测和量化SRS，连续进行3周或更长时间的v-EEG记录非常有用。对于v-EEG记录，EEG信号通过连接到数据采集设备的前置放大器进行放大，并使用Sirenia Seizure Pro软件（Pinnacle Technology）进行记录，该软件是一种分析套件，可根据功率和线路长度快速识别和分析用户定义的发作事件。使用Sirenia Acquisition软件以1,000 Hz，10倍的增益捕获数据，分别使用分别设置为0.5 Hz和100 Hz的高通和低通滤波器。Sirenia癫痫发作监测软件将视频记录与EEG信号同步。我们使用基线脑电图脑电活动的功率和线长偏差的变化来检测该软件中的癫痫发作（Henderson 等，2014 ; Anderson 等，2018）。使用软件检测潜在的癫痫发作后，应由实验人员手动验证每个癫痫发作事件，该实验者查看EEG和相关的视频记录，并根据改良的Racine量表对癫痫发作的严重程度进行评分（表1；图2）。必须进行验证，以区分真正的癫痫发作与头戴式电极修饰或其他问题引起的偶尔的EEG伪影。

打开“ Sirenia Seizure”。单击“文件”，然后选择要分析的文件。
单击“时间跨度”，然后选择“ 1分钟”。单击“时间步长”，然后选择“ 10 s”。
右键单击每个EEG通道左侧的y轴选项卡，然后单击“手动”。
单击出现在每个y轴选项卡顶部和底部的文本框。将顶部框更改为“ 500”，将底部框更改为“ -500”以按比例缩小EEG迹线，以便于查看癫痫发作活动。每只小鼠的癫痫发作活动通常约为± 500μV 或基线幅度的两倍以上。
单击“癫痫发作设置”图标。将“窗口大小”和“步长”更改为5.00。
选择“线长”搜索选项，并将阈值调整为6,000。
确保在“使用通道”下选择了所有EEG通道。
单击“下一次可能的癫痫发作”按钮开始搜索癫痫发作。
“搜索进度”窗口将打开。当发现癫痫发作时，搜索将暂停，并且在窗口大小和步长中检测到的活动区域大于指定的行长时，将以粉色突出显示。
使用“平移”工具来识别发作事件的开始和结束。
在检测到癫痫发作之前约10 s开始，然后单击“播放”图标开始播放，以对行为性癫痫发作进行评分。
观看摄像机记录，以对鼠标的行为进行评分。
Sirenia癫痫发作软件中的EEG 1和EEG 2分别在相机视图中测量鼠标左右半球的EEG活动。但是，EEG 3是参比电极。参见图3。
单击“下一次可能的癫痫发作”图标，开始搜索下一次癫痫发作。

D：\ Reformatting \ 2020-1-6 \ 1902749--1286 Janice Naegele 793138 \ Figs jpg \图2.jpg

图2. 毛果芸香碱诱导的SE后小鼠自发性癫痫样活性的例子。使用Sirenia采集和Sirenia癫痫发作检测软件采集EEG。

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图3. Sirenia癫痫发作检测软件中的图形用户界面。癫痫发作检测的设置基于EEG线长，阈值设置为6000.000 len / sec。鼠标显示在摄像机视图中，该视图已叠加到图形用户界面的屏幕截图上。

菜谱

0.9％无菌盐溶液
试剂量：500毫升

氯化钠4.5克

加入500 ml M illiQddH 2 O

通过0.2 µm瓶顶过滤器对溶液进行灭菌

东co碱储备溶液
试剂量：1毫升

东pol碱甲基溴化物10毫克

将东pol碱溶解于998 µl 0.9％的无菌盐中，最终体积为1 ml

东pol碱工作溶液
试剂量：1毫升

东co碱储备溶液950 µl

0.9％无菌盐水50 µl

这个数量足以容纳8只老鼠

毛果芸香碱储备液
试剂量：1毫升

盐酸匹罗卡品140 mg

0.9％的无菌盐水至1毫升

将毛果芸香碱溶于888 µl 0.9％的无菌盐水中，最终体积为1 ml

致谢

这项工作由美国国立卫生研究院（NINDS赠款R15NS072879-01A1），麦克奈特基金会脑部疾病奖（JRN），公民癫痫研究联合会（JRN）挑战奖，康涅狄格州再生医学研究基金资助格兰特（JRN）研究员和卫斯理大学（JRN）的Alan M. Dachs 授予教授职位。我们还要感谢我们的同事和合作者，他们基于该协议的不同版本为已发表的工作做出了贡献：Bryan Luikart ，Karl Obrietan ，Yun- Sik Choi，Paul Lombroso，Laura Grabel 和Gloster Aaron。我们感谢实验室成员Jeye Jeong 和Nicolas Cimino 为有关此手稿的讨论做出了贡献。我们感谢帮助我们开发此详细协议的前实验室技术人员：Sara Royston，Stephanie Tagliatela ，Katharine Henderson，Dan Lawrence和Kevin Cobbol 。

利益争夺

作者没有竞争利益。

伦理

卫斯理大学机构动物护理和使用委员会确认该协议（协议编号2017_0531_Naegele（C），项目；有效期至05/30/20）符合所有联邦和州法律和准则以及有关护理和使用的所有机构政策和程序动物的研究，教学和测试。

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